lunes, 27 de septiembre de 2010

ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD

Los ensayos de no inferioridad tienen por objetivo demostrar que una nueva opción terapéutica no es peor que otra. Para ello se establece un margen o límite de no inferioridad (valor delta) respecto al tratamiento de referencia.

Es decir, debemos preestablecer la diferencia que estamos dispuestos a aceptar para considerar que los dos tratamientos son clínicamente equivalentes.

El tratamiento comparador debe tener una eficacia conocida y reproducible y el efecto que se mide debe ser una variable objetiva y clínicamente relevante.

La nueva opción terapéutica puede presentar ventajas frente al estándar de tratamiento como mejor posología o menor coste. Puede significar otra opción terapéutica en pacientes que no pueden recibir el tratamiento de referencia por efectos adversos, alergias....

Más adelante veremos que puede darse el caso de que el tratamiento, siendo no inferior al de referencia, sea incluso superior… pero para ello debe plantearse un nuevo ensayo clínico.

Para saber más:
FDA Guidance on Noninferiority Trials
http://www.fdanews.com/ext/files/NoninferiorityGuidance.pdf

martes, 14 de septiembre de 2010

Ensayo PIVOTAL: ¿qué es?

Es el estudio primario, el ensayo de “registro”.
Un ensayo clínico pivotal es el que ha conducido a la aprobación de un medicamento por la agencia reguladora y es la base de la ficha técnica.
Puede encontrarse publicado en formato artículo en una revista científica de gran difusión y/o en formato esquematizado en el informe EPAR (European Public Assesment Report) de la EMA (European Medicines Agency) o la agencia reguladora que lo haya aprobado.

jueves, 2 de septiembre de 2010

Conceptos: Población Per Protocol (PP) - Intention to treat (ITT)





En un ensayo ideal la población para el análisis de datos serían todos los sujetos aleatorizados. Esto sucedería si todos los individuos cumplieran todos los criterios de inclusión, siguieran todos los procedimientos del protocolo, se tuvieran todos los datos completos y no hubiera abandonos.
No obstante, en la realidad, durante el desarrollo de un ensayo hay violaciones en los criterios de inclusión y exclusión, uso de medicaciones prohibidas, no finalización del estudio (por pérdida de seguimiento, efectos adversos, etc), pérdidas de datos, etc.

Por ello podemos distinguir distintos tipos de población para la que se analizarán los datos:

-     Poblacion ITT (Intention to Treat):
Grupo de sujetos constituido por todos los individuos aleatorizados.
Es importante que se minimicen los sesgos de selección  y que los criterios de selección sean lo más parecido posible a la práctica general. (p.ej. no sería correcto excluir a pacientes > de 65 años en un ensayo de un fármaco que probablemente se utilizará en población anciana).
Para la validez del estudio, es importante minimizar la eliminación de datos de individuos del grupo ITT. Todo individuo aleatorizado debería incluirse en el análisis, incluso aunque no hubiese recibido fármaco. Sin embargo, sería justificable eliminar datos de pacientes que hubieran dejado el estudio antes de estar expuestos al medicamento, que no cumplieran criterios de inclusión o se hubieran perdido todos los datos postaleatorización.

-     Problación PP (Per-Protocol):
Grupo de sujetos constituido por una subpoblación de la población ITT que cumple todos los requisitos establecidos por los criterios del protocolo: exposición al tratamiento (ha tomado/recibido todas las dosis), disponibilidad de valores de las variables (datos demográficos, bioquímicos, pruebas diagnósticas…), ausencia de violaciones mayores del protocolo (no ha tomado medicación prohibida, ha acudido a todas las visitas de seguimiento…).

Lo ideal sería que en el estudio se minimizaran las desviaciones del protocolo para de esta forma la población ITT fuera la misma que PP. La realidad es que para grandes estudios multicéntricos con periodos de tratamiento y seguimiento largos no es fácil que la población PP sea igual a la ITT. Si la población PP es mucho más pequeña que la ITT, es decir, si hay una exclusión substancial en la población PP puede ponerse en duda la validez del estudio
Si el tratamiento que se ensaya demuestra algún beneficio respecto al control, los resultados de la población PP son mejores que los de la población ITT (el paciente ha tomado todo el tratamiento, no ha presentado ningún evento adverso, no ha abandonado el estudio por incomodidad en la posología….). Si los resultados de PP e ITT son similares se incrementa la robustez del estudio.

Debemos distinguir el papel de estos tipos de población según el tipo de estudio:
-Ensayos de superioridad (ensayos diseñados para demostrar la superioridad de un tratamiento frente a otro):
La población para el análisis es la ITT (la que más podría asemejarse a la vida real), ya que de esta forma se tiende a minimizar la estimación de eficacia demasiado optimista que podría resultar del análisis PP (la inclusión de no cumplidores disminuye la estimación del efecto).

-Ensayos de no inferioridad: 
La población ideal para el análisis no está del todo definida. Lo recomendable sería analizar las dos poblaciones y comparar los resultados. 
Es necesario tener conocimiento de las desviaciones del protocolo y las pérdidas de datos que hay en un ensayo para poder tener una idea de la tendencia del tratamiento respecto al control.

En resumen, y respecto al tratamiento en estudio:
Bibliografía:
- Matilde Sanchez M, Chen X. Choosing the analysis population in non-inferiority studies: Per protocol or intent-to-treat. Statist Med 2006; 25: 1169-81
- Pérez I. Pre-especificación del análisis estadístico. Definición de las distintas poblaciones de análisis. Análisis por protocolo, Análisis por Intención de tratar y análisis por intención de tratar modificado. Sesión Estadística.